การรักษาที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดสำหรับโรคเชื้อราที่เล็บคือยาต้านเชื้อราที่เป็นระบบ เอ็กโซเดอริล เนื่องจากความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการเกิดแผลใต้ผิวหนัง จึงควรพิจารณาการรักษาด้วยยาต้านเชื้อราในช่องปากในโรคที่มีความรุนแรงปานกลางถึงรุนแรง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยที่เป็นโรคเบาหวาน การรักษาด้วยยาร่วมกับยาเฉพาะที่ การขูดเล็บเป็นระยะๆ หรือการล้างเล็บด้วยสารเคมี อาจให้ผลลัพธ์ที่ดีกว่าการใช้ยาทั่วร่างกายเพียงอย่างเดียว สำหรับกรณีเล็กน้อยถึงปานกลางและในผู้ป่วยที่ต้องการหลีกเลี่ยงยาต้านเชื้อราทั้งระบบ การรักษาด้วยยาต้านเชื้อราเฉพาะที่แบบใหม่มีอัตราการรักษาที่ดีขึ้น การวิเคราะห์เมตาแสดงให้เห็นว่าอัตราการรักษาทางจุลพยาธิวิทยาสำหรับยา terbinafine อยู่ที่ 76% การให้ยา itraconazole ชีพจรคือและ fluconazole มีประสิทธิภาพ ในขณะที่อัตราการรักษาทางจุลพยาธิวิทยาของการรักษาเฉพาะที่อยู่ที่ 55% สำหรับ efinaconazole